薬物動態解析・製剤設計支援ソフトウエア

※ オプションモジュール

薬物の消化管挙動を精度よく表現できる、Advanced Compartmental Absorption and Transit (ACAT) モデルをエンジンに用いたシミュレーションソフトウェアです。"Core"と呼ばれる基本モジュールに、研究用途に合わせたオプションモジュールを組み合わせることで、生体内での複雑な相互作用を考慮して薬物吸収を計算し、薬物動態を理論的に考察することを可能にします。

GastroPlus^® の基本機能：

• ACAT モデルによる、各動物種の動態解析
  摂食・絶食：ヒト、ビーグル犬、アカゲザル、カニクイザル、ラット、マウス、ブタ、ミニブタ
  絶食：ウサギ、ネコ
  ユーザー独自の生理学モデル構築も可能
• Food Effect の解析（絶食と摂食の生理学モデルを変化）
• Caco2/MDCK/PAMPA のデータをヒト膜透過係数に変換
• 1,2,3-コンパートメントモデルの薬物動態解析
• 経口、IV投与によるシミュレーション
• パラセルラールートを考慮した吸収シミュレーション
• 腸肝循環の解析
• 溶出速度（粒子サイズおよび粒子密度）を考慮した消化管吸収の解析
• 古典的核生成理論に基づくメカニスティック析出モデル解析
• ナノ粒子の吸収シミュレーション
• pH依存の溶出速度（Z-Factor）を考慮したシミュレーション
• パラメータの影響を解析する Parameter Sensitivity Analysis
• ポピュレーションシミュレーション

ヒト及び動物における薬物の吸収挙動の解析や Pharmacokinetics/Pharmacodynamics の予測及びそれらのシミュレー ションを行います。 生体内での複雑な相互作用を考慮して薬物吸収を予測できるため、薬物挙動を理論的に考察することができます。吸収スクリーニング、薬物の PK に与 える影響とそのメカニズムの解明、製剤開発・設計、IVIVC 評価、臨床試験の推測など創薬の初期から開発まで広く利用可能なソフトウェアです。

• 候補薬剤の動物やヒトでの挙動を高速に解析することが可能です。
• 吸収に影響するパラメータを考察できます。
• 溶出の異なる製剤の吸収変化を評価できます。
• 溶解度、脂溶性、イオン化といった物理化学的パラメータの変化による吸収への影響を瞬時に評価します。
• 動物の毒性試験での適切な投薬量をいち早く見積もる事ができます。
• Phase I での吸収/PK モデルの構築とそれ以降のPhaseでの最適投与量を推定することが可能です。
• 絶食時と食餌後の吸収の違いを評価できます。
• 病態モデルでのシミュレーションが可能です。

医薬品の探索ステージでは多くの候補化合物を種々の特性でスクリーニングします。 多くの研究者は、コンピュータモデルや相関式や実験との組合わせでスクリーニングを行っています。GastroPlus は経口吸収性のポテンシャルを探るツールとして利用できます。 Batch モードを使用すれば、大量化合物の Fa を短時間で予測計算することも可能です。 また、オプションの ADMET Predictor モジュールがあれば、GastroPlus でのシミュレーションに必要とされる物性値を化学構造から予測し、自動的に GastroPlus に入力します。さらに Parameter Sensitivity Analysis の機能を用いることで、吸収に影響を与えるパラメータを評価できますので、ケミストとのディスカッションの材料としてもご利用いただけます。また、Parameter Sensitivity Analysis で吸収に影響が無いパラメータを見出し、実測を減らすことも可能です。

開発段階では、探索段階に比べ、候補化合物が大幅に少なくなる反面、データは一層増加します。また、課題となるものも変化します。吸収に関して は、Bioavailability や製剤の影響、あるいは、コントロールリリースの設計などに変わっていきます。
GastroPlus^® は、下記のような課題に対処することができます。

• 投与剤形の評価・デザイン

粒径、粒子密度や拡散係数の変化に及ぼす吸収の変化を予測することができます。

• 様々なコントロールリリースプロファイルの影響評価

GastroPlusにはリリースパーセント-時間の表やワイブル関数パラメータを入力することができます。この機能で種々のリリースプロファイルでの門脈までの総吸収-時間を予測できます。 （初回通過効果、分布容積、クリアランスまで入力すれば血中濃度-時間曲線まで予測できます。） コントロールリリースプロファイルの変化による吸収率を評価検討することで製剤デザインも可能です。理想的な血中濃度プロファイルを描く製剤への開発にご利用いただけます。

• 生理学的変化の評価

近年、溶解性と膜透過性の低い医薬品の場合、吸収予測における個体差を考慮する必要があると言われています。このような医薬品の消化管での挙動は他の医薬品に比べ生理学的パラメータおよび物理化学的パラメータの変化による吸収の変化を詳細に見る必要があります。 なぜなら平均値よりも幅広く製剤設計をする必要があるからです。生理学での変化による影響を迅速に評価することは非常に重要なことです。GastroPlus は、小腸通過時間と全体的な膜透過を自動的に分布させ、確率論的シミュレーションを行うことができます。 もちろん、ユーザが生理学的パラーメータおよび化学的パラメータに任意の数値を入力することもできます。このようなシミュレーションから各々のパラメータの変動による吸収の変動を評価することができます。また、血中濃度の生理学的な個体差への影響をできるだけ小さくするような製剤やコントロールリリースプロファイルを考察することも可能です。

以下の GastroPlus^® オプションモジュールがご利用頂けます。

Additional Dosage Routes

経口投与、静脈投与以外の投与経路でのシミュレーションが可能です。現在、眼投与（点眼、眼注射、インプラント）、肺投与（経鼻、吸入）、経皮／皮下注射、口腔内投与、筋肉内投与、関節内投与時の体内動態シミュレーションが可能になります。

ADMET Predictor^®

GastroPlusのシミュレーションに必要な物性値を化学構造（SD、RD、MOL、SMILES）から予測します。in vitro、in vivo 実験値が無くても、Fa 予測や吸収部位の推定、吸収障壁の解析などが可能となります。

Biologics

抗体医薬のシミュレーションが可能です。現バージョンでは、モノクローナル抗体（mAb）と抗体-薬物複合体（ADC）のシミュレーションが可能であり、投与経路としては急速静注、点滴静注、皮下注、または筋肉内投与に対応しています。
※ PBPKPlusモジュールが必要となります。

Drug-Drug Interaction (DDI)

競合的および時間依存的な代謝やトランスポーターベースの薬物相互作用を予測します。
※ Metabolism & Transporter モジュールが必要となります。

PBPKPlus™

コンパートメントモデルに加え、生理学的薬物動態モデル- Physiological based pharmacokinetic (PBPK) モデルの吸収シミュレーションを可能にします。

PDPlus™

Pharmacodynamics (PD) モデルを実測の PD データにフィッティングさせ、投与量や投与形態、投与計画を変化させた場合のPD効果を予測します。

PKPlus™

静脈注射による血中濃度時間データから薬物動態パラメータを算出します。経口投与によるデータを併せて入力することで、バイオアベイラビリティーを計算します。

Metabolism & Transporter

代謝酵素やトランスポーターによる影響を考慮したシミュレーションが可能となります。

Optimization

血中濃度-時間曲線(Cp-time)データなどの実測値とシミュレーション結果に乖離が生じた場合、差異を最小限に抑えるようにフィッティングし、最適化してモデリングします。

IVIVCPlus™

in vitro の溶出データと in vivo の血中濃度データから相関式を導出します。当該相関式を用い、異なる in vitro 放出速度を有する類似製剤の血中濃度-時間曲線を予測することができます。

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