薬物動態解析・製剤設計支援ソフトウエア

GastroPlus の新しいプラットフォーム GPX™ では、モデリングをより円滑に行うためのエキサイティングな新機能が多数搭載されました

ロジカルに構成された機能的なインターフェース

選択された主要メニュー項目のそれぞれは View と呼ばれる領域で示され、その中の設定カテゴリ等のパネルが置かれる（Panels、Subpanel）という構成になりました。上下にスクロールして設定する仕様となり、従来のタブの切り替えに比べ、効率的な操作を可能にしました。

前述の Panel を独立した別ウィンドウで表示し、操作することもできます。

GPX では、従来の .mdb データベースとサポートファイルが統合される形で、新たな形式のデータベースを持つ「モデリングプロジェクト」がひとつのユニットとして扱われます。

ウィンドウ上部に表示される Massage Center は設定不足やミスを警告し、ユーザーのモデル構築をサポートします。

Check Warning ボタンで、シミュレーション計算の開始前にその設定内容をソフトウエアがチェックします。

過去の GastroPlus データベースをインポートして GPX のプロジェクトのひとつとして扱うことも可能です。

モデル構築アプローチの様々な改良

プロジェクトデータは再利用が可能で、効率的かつ柔軟なモデリングが可能になりました。

並列での計算によるシミュレーションが可能となり、計算速度が飛躍的に向上しました。

バンドルされているプロジェクトテンプレートとアセットのエクスポート/インポートにより、モデリングとコラボレーションが強化されます。

シミュレーションと実行設定の保存が可能になり、冗長な作業を削減することができます。

これまで、結晶多型など 2 フォームまでであった API の溶解度が、制限なく設定できるようになり、より強力な PBBM モデリングが可能となりました。

Analysis View -- インタラクティブなレポート作成とデータ分析により、シミュレーション結果の理解と比較に有用です

Analysis View にある 6つの View Mode から、母集団シミュレーション、最適化、パラメータ感度分析（PSA）などの詳細な結果を GPX インターフェースで直接簡単に調べることができます。

例：Summary view Mode

ソフトウェアに組み込まれたインタラクティブな統計分析。

すべての実行とシミュレーションを表示する機能。

レポートやプレゼンテーションのための統計情報のコピー機能。

より良い分析と意思決定のためのカラムの並べ替え。

Compounds View

異なる溶媒や可溶化剤での複数の溶解度に対応するようになりました。

Dosing View

単一製剤の単回投与から投与量と維持投与スケジュールを組み合わせた複雑な投与まで、あらゆる投与スケジュールの作成が可能。

Physiology View

摂食と絶食等、Physiology を経時的に変化させることができるようになりました。

Pharmacokinetics View

化合物ごとに、個体または種ごとに複数のコンパートメント PK モデルの作成が可能になりました。

Simulations View

化合物、投与スケジュール、生理学的スケジュール、薬物動態設定を組み合わせて、実際の試験を忠実に再現したシミュレーションが可能になりました

単回シミュレーションで複数の化合物の投与が可能になりました

前臨床/臨床データセットの単純 PBPK モデリング用に、新たに単純吸収モデルの選択が可能になりました

Run View

複数のシミュレーションを同時に実行できるようになりました。

既存の設定を使用して、PSA、母集団シミュレーション、最適化を実行できます。

仮想 BE 試験を迅速に実施するための新しい仮想生物学的同等性（VBE）モード。

PSA、母集団シミュレーション、VBE、最適化のすべて設定が保存可能になりました。

Lab book

GastroPlus 9.9 までの Memo が強化され、Lab Book となり、プロジェクトで保存されるメモの整理がしやすく、読みやすくなりました。

DDI モジュール

DDI シミュレーションで、化合物数の制限がなくなりました。

平均または母集団ベースの DDI の速度とパフォーマンスが大幅に向上しました。

IVIVCPlus モジュール

個々の被験者からの in vivo 溶出データを解析し、ロバストな IVIVC を構築する機能が搭載されました。

実測データと溶出データの混合とマッチングがよりフレキシブルになりました。

Metabolism and Transport モジュール

酵素とトランスポーターのスケールファクターを個別に設定できるようになり、探索的モデリングが容易になりました。

異なる動物種における新たな酵素およびトランスポーターの発現レベルが加わりました。

PBPKPlus モジュール

PBPK モデルインターフェイスがインタラクティブになり、リアルタイムでのパラメータカスタマイズが可能になりました。

PKPlus モジュール

強力な PKanalix^® アルゴリズムが組み込まれました。

ADMETPredictor^® モジュール

化合物インポート時の処理速度が向上しました。

Verification Suite

製品が適切にインストールされ、ライセンスされたすべてのモジュールがユーザーの環境で期待どおりに動作していることを確認するための自動化されたプログラムの提供（コマンドラインから実行）。

さまざまな実行モードで複数のシミュレーションをテストし、出力を一連の参照標準基準の結果（SimulationsPlus 社によって決定）と比較します。

書き換え不可な要約レポートと詳細な .csv ファイルによるレポーティングを行います。

• 腸管腔液におけるマイクロバイオーム由来の代謝を考慮させることが可能になりました。

• Ocular:
  • PD モデル作成時、Hill パラメータを使用して IOP（眼圧）モデルを構築するオプションが追加されました。
• Oral Cavity:
  • コントロールリリース製剤 (dispersed と integral) が選択可能になりました。
• Transdermal:
  • 角質層のケラチン結合を予測するオプションが追加されました。
  • 表皮、毛髪コンパートメントにおいて、メラニンの2部位への結合モデルが追加されました。
  • 表皮、真皮、皮下コンパートメントにおいて、酵素代謝の設定が可能になりました。
  • 新たなサポートファイル (.evp) の追加により、溶媒の非線形の蒸発量の設定が可能になりました。
  • 分散相における液滴分布の設定が可能になりました。

• 高分子に対する可溶性抗原の設定が可能になりました。
• 投与計画に関連する .mdd ファイルを使用して投与スケジュールを定義する際、注射量設定時のフレキシビリティが向上し、皮下注、筋注、静注を組み合わせたシミュレーションが可能になりました。

• ADMET Predictor v11 の予測モデルが組み込まれました。
• CYP K_i を予測する新らしいモデルが追加されました。

• 様々な動物モデルにおける酵素及びトランスポーターの発現レベルが更新されました。

• タイムアウトによってプログラムが終了する前に、最適化結果が保存されるようになりました。
• 最新の in silico 予測値と実測値を用いて、GastDemo データベースファイルが更新されました。
• バグが修正されました。

注）本リリースより、インストーラーに同梱されているライセンスサーバーが 64-bit 版の FlexNet Publisher 64-bit License Server Manager となりました。この新しいライセンスサーバーをインストールする際は、FlexNet 64-bit ライセンスサーバーインストレーションガイド 並びに FlexNet 64-bit ライセンスサーバー設定ガイド を参照してください。

GastroPlus® 9.8.3 では、以下のアップデートがあります。

• 懸濁液投与における vehicle volume 設定時のフレキシビリティが向上しました。

• Ocular モデル:メラノソームトラッピングの影響を考慮できるようになりました。
• Oral Cavity モデル:Mixed Multiple Doses に Oral Cavity 投与が追加されました。

• 非アルコール性脂肪肝（NAFL）及び非アルコール性脂肪肝炎（NASH）疾患モデルが追加されました。
• ブタ PBPK モデルが追加されました。

• マウス固有のプロパティ予測モデルが追加されました。

• ヒト、マウス、ブタ、ミニブタ、ウサギモデルにおいて、いくつかの酵素とトランスポーター発現レベルが追加されました。

• 肝クリアランスの最適化中に肝臓初回通過効果を同期するオプションが追加されました。

• Monolix との相互運用性が向上し、結果を Monolix 互換性フォーマットとして保存できるようになりました。

• PSA 及びポピュレーションシミュレーション実施時、Excel をデフォルトの出力フォーマットとして設定
• バグの修正

• Simulation Setup → Dissolution Model → Bile Salt Effect の設定に "非線形胆汁酸塩効果" のオプションが加わりました。
• Biorelevant In Vitro Solubilities に 溶解度 FeSSIF-V2 が追加されました。
• Dosage Form で IR: Suspention が選択されたときに利用可能となる Suspention Solubilities サブパネルに、投与媒体の溶解度と媒体体積の設定が可能になりました。
• Gut Physiology-Hum タブの Fed Meal Options にある Fed State Model に、FDA 低脂肪食（FDA Low Fat 2種）が追加されました。

以下が追加されました。

• Intramuscular:
  • コンパートメント PK モデルの Muscle コンポーネントの設定で Kp を変更するオプション
  • マウス筋肉生理学モデル
• Ocular:
  • Sclera と Retina のコンポーネントにメラニン結合を含めるオプション
  • ウサギ生理学モデル（ダッチ種およびニュージーランドホワイト）

PDPlus モジュールの PD Model Parameters に、2 つの眼圧モデルが加わりました。

• PBPKPlus モジュールの Edit Current PBPK Model で、肝臓の Tissue Parameters に、いくつかの酵素発現レベルが加わりました。
• Km および Vmax 自動フィッティングの改良されました。

• 摂食/空腹時の仮想BEシミュレーションワークフローのシームレス化
• パラメーターのサンプリングと出力ファイルへの保存に関するバグの修正
• 交差試験のプロッティングに関するバグの修正

• メインウインドウから直接 fu,ent（エンテロサイトでの非結合）を指定できるオプションの追加
• シミューレション出力ファイルに保存される情報の拡張
• 後続のPSA計算間でのユーザー定義パラメーター範囲の保持
• その他のバグ修正

• メカニスティック析出モデル計算式の再構成およびスケーリングにより、演算(積分)速度が改善されました。

• ラットおよびヒトの肝細胞クリアランスモデルが追加されました。

• DDI 化合物モデルが更新され、より多くのメカニズムを含むようになりました。それらのモデルは、全体にわたって細部まで検証されています。
• Simulations Plus 社の DDI エキスパートによって検証された値であることが明確に分かるよう、DDI perpetrator テーブルに "Validated" カラムが追加されました。

• 承認申請用に準備された付随資料が備わった、検証済みの、新規および更新化合物モデルファイルの提供が可能になりました。これはご要望に応じて順次対応いたします。

• 確率等高線のエクセル出力内容が改善され、等高線情報の判別が容易になりました。
• 個別およびクロスオーバー試験の生物学的同等性サマリーファイルに、単位が書き込まれるようになりました。
• 肺沈着に変動性を含めるためのオプションが追加されました。
• 個別およびクロスオーバー試験の生物学的同等性サマリーファイルに、代謝物比較が加えられました。

• 消化管生理機能によって定義された種に基づいて Fup（血漿タンパク質非結合率） が調整されました。

• シミュレーションにおける数値積分の許容誤差を設定できるようになりました。
  

  (Simulation Setup -> Integration Setup -> Tolerance Setting)

• いくつかのバグ修正が施されました。

GastroPlus 9.9 Feb 5, 2024 のリリースノートを参照してください。

• 腸管腔液におけるマイクロバイオーム由来の代謝を考慮させることが可能になりました。

• Ocular:
  • PD モデル作成時、Hill パラメータを使用して IOP（眼圧）モデルを構築するオプションが追加されました。
• Oral Cavity:
  • コントロールリリース製剤 (dispersed と integral) が選択可能になりました。
• Transdermal:
  • 角質層のケラチン結合を予測するオプションが追加されました。
  • 表皮、毛髪コンパートメントにおいて、メラニンの2部位への結合モデルが追加されました。
  • 表皮、真皮、皮下コンパートメントにおいて、酵素代謝の設定が可能になりました。
  • 新たなサポートファイル (.evp) の追加により、溶媒の非線形の蒸発量の設定が可能になりました。
  • 分散相における液滴分布の設定が可能になりました。

• 高分子に対する可溶性抗原の設定が可能になりました。
• 投与計画に関連する .mdd ファイルを使用して投与スケジュールを定義する際、注射量設定時のフレキシビリティが向上し、皮下注、筋注、静注を組み合わせたシミュレーションが可能になりました。

• ADMET Predictor v11 の予測モデルが組み込まれました。
• CYP K_i を予測する新らしいモデルが追加されました。

• 様々な動物モデルにおける酵素及びトランスポーターの発現レベルが更新されました。

• タイムアウトによってプログラムが終了する前に、最適化結果が保存されるようになりました。
• 最新の in silico 予測値と実測値を用いて、GastDemo データベースファイルが更新されました。
• バグが修正されました。

• 小腸内腔部での、グルクロナイド代謝物の親化合物への変換が可能となりました。Enterohepatic Circulationウィンドウで設定します。
• シクロデキストリンの Dose（mg）、MWt、K_assoc（L/mol）をDissolution Model Settingウィンドウに入力することで、シクロデキストリン製剤のモデル化が可能になりました。

• 関節投与（IA）モデル：新たに追加されました。
• 経肺（PCAT™）モデル：投与形態に揮発性化合物の吸入が追加されました。
• 経肺（PCAT™）モデル：ソソームトラッピングが考慮できるようになりました。
• 眼投与（OCAT™）モデル：投与形態に眼軟膏が追加されました。また、眼の各組織でのアルブミン結合が追加されました。
• 経皮（TCAT™）モデル：mixed multiple doses (.mdd)ファイルを対応させることができました。また、皮脂の透過性モデルが改善されました。
• 筋注（IM）モデル・皮下注（SQ）モデル：炎症の原因となる Effective Depot Volumeの時間依存の変更が追加されました。これは .mddファイルで使用することもできます。これにより、腹部皮下注や脚への筋注に対応できるようになりました。

• OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2と化合物との相互作用予測（基質および阻害）が追加されました。
• OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT、OCT2のKm値予測が追加されました。
• BSEPのIC50が追加されました。

• 審査当局への申請用として、ドキュメントと検証済み化合物モデルを更新しました。

• 反復試験の自動実行が可能となりました。
• クロスオーバー試験で今までは被験者間の変動のみ考慮できましたが、被験者自体の変動も考慮させることができるようになりました。これにより、臨床試験をより正確に把握でき、シミュレーションの信頼性を示すことができるようになります。
• 多くの小腸パラメータのCV値を更新しました。

• 肺液への薬物分配を考慮させるように肺組織コンパートメントの拡張を行いました。

現在のバージョンで報告されている問題に対処するために、メジャーリリースの間にパッチファイルが提供されています。対処された問題がモデルに影響する場合は、GastroPlus v9.7 Patch インストレーションガイドに従って v9.7 Patch をインストールしてください。

このパッチファイルによるバグフィックスは以下のとおりです：

• Gut physiology タブのパラメータを変更後、Enzyme Table や Transporter Table を開くと、デフォルト値にリセットされる問題を修正しました。
• Zero-order gastric emptying オプションについて、Gut Physiology タブとユーザー定義の ACAT モデルの両方から設定できるようになりました。
• ユーザー定義のヒト ACAT モデルを使用する際に、酵素やトランスポーター名が小文字で保存される問題を修正しました。

• 親化合物と代謝物、あるいは Substrate と Perpetrator に、異なる組織モデルタイプ（潅流制限または透過制限）を用いる場合、PBPK 組織の basolateral influx トランスポーターに正しい組織濃度が使用されるようになりました。
• 1 歳未満の乳児の筋肉と脂肪組織の体積を修正しました。
• ヒト心臓のリン脂質含有量を更新しました。
• 胎児の血液コンパートメントにクリアランスを加えることができるようになりました。
• フランス語 OS で保存された .pbk ファイルを正しく英語 OS に読み込むことができるようになりました。
• アジア人母集団において、2D6 代謝能が低い集団の割合が更新されました。

• データポイントが 100 以上の .dsd ファイルを読み込むことができるようになりました。
• MDD ファイルで設定した投与量に応じて、コンボリューションステップにおいて、正しい投与量が使用されるようになりました。
• コンボリューションステップにおいて、特定条件下で発生する実測 Cmax の検出に関するエラーを修正しました。

• 変更された分布タイプ(デフォルトではない)の変数設定が、結果ファイルに正しく保存されるようになりました。
• 母集団シミュレーションの設定画面において、小児被験者に関する Gut Physiology の酵素発現量が正しく表示されるようになりました。
• 摂食状態の Gut Physiology に関する母集団シミュレーションの間、PBPK Physiology に摂食時肝血流量が自動的に設定されるようになりました。
• ベースライン値がデフォルトと異なる場合、胃の通過時間と pH の分布が Log-Normal に設定されるようになりました。
• 特定の条件下で異なるシミュレーションから同じ母集団が生成される問題を修正しました。
• Enzyme Table で定義した Gut enzyme と異なる表現型を母集団が含む場合に発生する母集団シミュレーションの問題を修正しました。

• DILIsym シミュレーション用の正しいフォーマットで結果を保存できるようになりました。
• 特定の DILIsym シミュレーションにおいて、結果ファイルに重複した出力ポイントがある問題を修正しました。

• 持続性注射剤に溶出プロファイルをフィッティングするため、Weibull time scale パラメータの上限を 1E23 に増加しました。
• ADMET Predictor^® モジュールで構造をインポートする際、コンパートメント PK モデルの肝クリアランス計算に「adjusted Fup」が使えるようになりました。
• シミュレーションの出力ファイルに Notes を保存できるようになりました。
• PKPlus モジュールの Noncompartmental Analysis（NCA）で、t1/2 の出力が追加されました。
• Import Drug Table の実行において、Form 1 の Dose fraction (0-1) の値のチェックが追加されました。
• Pulmonary 投与形態への粒度分布の読込みに関する問題を修正しました。

GastroPlus® 9.6 からの変更点は以下の通りです。

• 異なる薬物状態（結晶、アモルファス）に対応する、2つの溶解度が設定できるようになりました。
• 摂食のタイプ（カロリー、脂質量）の選択、数値指定が可能になりました。

• Dermal：局所投与時の化合物の揮発性を考慮できるようになりました。
• Intramuscular：筋肉注射での免疫反応の影響を考慮できるようになりました。

• 3つのトランスポーター予測モデル（OCT2, BSEP, BCRP；阻害、基質）が追加されました。

• 標準化合物モデルファイル（Alfentanil, Efavirenz, Voriconazole）が追加されました。

• 新たな酵素/トランスポーター分布情報が追加されました。
• 特定の遺伝子型に基づいた、代謝能 EM群、PM群、IM群の酵素発現レベルを考慮できるようになりました。

• 妊娠時の生理学モデル（胎児コンパートメント）が追加されました。
• 組織/血しょう分配係数（Kp値）の計算にリソソームトラッピングの影響を考慮できるようになりました。
• Metaboliteトラッキングなどで親化合物と代謝物で異なる組織モデル（潅流または透過制限モデル）の設定が可能になりました。

• Precursor-dependent モデルが追加されました。

• 溶解度 vs. pH のフィッティング時に実測値・予測値の選択にフレキシビリティを持たせることができるようになりました。
• Peff コンバーターで自社の膜透過試験から相関を取る際、実測のヒト膜透過係数が表示されるようになりました。
• バグフィックス

GastroPlus™ 9.5 からの変更点は以下の通りです。

• ヒト生理学モデルに、摂食・絶食時の Dynamic Intestinal Fluid が搭載されました。
• 全種の大腸エンテロサイト容量の計算が見直されました。

• 眼モデル：OCATモデルが強化され、デフォルトの透過率と全身吸収速度定数の計算式が更新されました。
• 吸入/経肺モデル：新規粒子沈着モデル（Finlayモデル）が追加されました。
• 経皮モデル： in vitro 皮膚透過性試験が追加されました。
• 筋注/皮下モデル：低分子の溶出/沈殿プロセスが加わりました。

• ラット特有のプロパティ予測（Fup, 血液/血しょう濃度比, 肝固有クリアランス）が追加されました。
• クリアランスメカニズム分類と Extended Clearance Classification System（ECCS）の予測が追加されました。

• DDI標準データベースに新たに検証済みの5化合物のモデルが追加されました（Diltiazem, Raltegravir, Bupropion, Atazanavir, Dolutegravir）。

• 非経口コントロールリリース製剤（持続性注射剤）への対応が可能になりました。
• タイムスケール/シフト相関関数が追加されました。
• メカニスティックデコンボリューションに Triple-Weibull 関数のオプションが追加されました。
• IVIVC 生成に、内挿 in vitro プロファイルを用いるオプションが追加されました。
• メカニスティックデコンボリューションによる最適化基準をより詳細に設定できるようになりました。

• ヒト、いくつかの動物種について、酵素とトランスポーターの分布情報が組み込まれました。

• 全ヒトPBPK生理学モデルが、改良された共変量アルゴリズムを用いて修正されました。
• 新たな疾患モデル（肥満および腎障害）が追加されました。
• 血液コンパートメントに直接クリアランスを指定するオプションが追加されました。

• Bacteria killing PDモデルが追加されました。

DILIsym®は、薬物性肝障害（Drug-Induced Liver Injury）を予測する定量的システム毒性学ソフトウェアであり、Simulations Plus 社傘下の DILIsym Service社によって開発が続けられています。GastroPlus™ 9.6では、DILIsym® とシームレスに連携することにより以下の機能を利用可能になりました。

• DILIsym SimPops™/SimCohort™ の体重に合致する被験者群のポピュレーションシミュレーションの実行

• シミュレーション結果の、 DILIsym 入力ファイルへの保存

※ DILIsym そのもののご利用には別途ライセンスが必要となります。

• シミュレーションに関する計算速度が向上しました。
• ポピュレーションシミュレーターが更新されました。
  • 共変量取扱いの見直し
  • 仮想母集団の生成に関して、被験者パラメーター（年齢、体重、BMI範囲）をより詳細に制御できるようアルゴリズムを変更
• Batch、PSA、Population Simulator の計算結果の保存に関するオプションが追加されました：
  • 選択されたシミュレーションプロファイルを（血漿中濃度に加え）すべての解析で保存
  • Excelフォーマットでの保存が可能になりました。
• バグフィックス

GastroPlus™ 9.0 からの変更点は以下の通りです。

• 抗体-薬物複合体（Antibody-dug conjugate, ADC）のモデリングに対応しました。

• 筋肉注射モデルが追加されました。

  - 溶液投与とコントロールリリース製剤

• 皮下注射（経皮モデル）に従来の溶液投与に加え、コントロールリリース製剤が追加されました。
• 各モデルに動物種が追加され、下記に対応するようになりました。
  • 経皮モデル：ミニブタ（7か所の部位）、ラット、マウス
  • 経肺モデル：イヌ、マウス
  • 点眼モデル：サル

• これまでの、欧米人、日本人の生理学モデルに加え、中国人モデル（小児および成人）が追加されました。また、肝硬変モデル（CP-A,B,C）が追加されました。

• 組織中の非結合分画（Fut）の計算手法を選択できるようになりました。

• 選択した複数レコードにあるdsdファイルからパラメータの初期推算を自動で行い、メカニスティックデコンボリューションを行うオプションが追加されました。
• in vitro 溶出プロファイルと、GastroPlus™ で以前にに構築された IVIVC から、in vivo 放出プロファイルの計算ができるようになりました。

• Population Simulator のアップデート

  - PEAR設定に人種モデルとして中国人モデルが、疾病モデルとして肝硬変モデルが追加されました。

  - 投与量設定で mg/kg や mg/m^2 の選択が可能となりました。

• シミュレーション結果保存のための新規オプション

  - 保存できる項目が増えました。

  - Graphタブの1 Save All Data/2 Save Selected Dataで、Excelフォーマットでの出力の保存ができるようになりました。

  - 各一点シミュレーションの最後にシミュレーション結果を自動的に保存するオプションが追加されました。

  - バグの修正

• ライセンスシステムが、Flexera FlexNet license management systemに変更になりました。詳しくはこちらをご覧ください。

• 静脈内投与や皮下投与後のモノクロナール抗体（mAb）のPBPKシミュレーション（PBPKPlusモジュールが必要となります）が可能になりました。
• 含まれるモデルは、下記の通りです。
  • 対流輸送と液相エンドサイト―シス
  • 新生児のFcレセプターへのmAb結合
  • mAbの体内動態に関するターゲットレセプター結合の影響（現段階では、膜結合型レセプターに制限されます）。

• 局所投与や皮下投与後の薬物吸収と薬物動態のシミュレーションモデルが追加されました。
• 様々な速放性型製剤（溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョンなど）、コントロールリリース製剤（リザーバーパッチ）および皮下注射（溶液）のシミュレーションが可能になりました。
• 異なる皮膚層やコンパートメント（角質層、表皮、真皮、皮脂、毛髪）を通過した時の薬物の分配係数や拡散係数を予測するモデルが搭載されました。
• ヒトの6つの異なる部位（腕、足、腹部、背中、顔、頭皮）の生理学モデルが搭載されました（ユーザー定義オプションで他の部位や生物種の生理学モデルを作成して追加することも可能です）。

• 口腔内投与後の薬物吸収と薬物動態のシミュレーションモデルが追加されました。様々な口腔粘膜部位における生理学的な違いが考慮されています。
• 唾液の流量など、様々な試験デザイン（普通に飲み込む、一定時間飲み込まないなど）のシミュレーションが可能になりました。
• 口腔内粘膜を通過した時の薬物の分配係数や拡散係数を予測するモデルが搭載されました。
• ヒト、サル、イヌ、ウサギの生理学モデルが搭載されました（ユーザー定義オプションで他の生物種の生理学モデルを作成して追加することも可能です）。

• 構造をインポートしている間にPK（コンパートメント、またはPBPK）モデルの設定も完了させるように指定することが可能になりました。
• 5種のCYP (1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)によるクリアランス（Km/Vmax値またはCLint値）予測が可能になりました。^**
• 血液脳関門透過性（HighまたはLow）、P-gpの基質/阻害（Yes/No）およびOATP1B1阻害（Yes/No）の分類モデルが追加されました。

• 標準の阻害剤/誘導剤化合物のPBPKモデル（itraconazoleとrifampicin）が追加されました。

• イヌの肝臓と小腸のUGT発現量にについて、文献値等からデフォルト値が設定されました(これまではダミー値がセットされていました）。

* Additional Dosage Route モジュールは、既存の眼モデル、肺モデルと、今回リリースの皮膚モデル、口腔モデルの4つのモデルから2つのモデルを選択いただくことになります。3つ以上のモデルをご希望の場合は、別途ご相談ください。

• DDIモジュールとリンクしたポピュレーションシミュレーション（Population Simulator™）が可能になりました。

• ミニブタのACAT™/PBPK生理学モデルが搭載されました。

• ADMET Predictor™ Moduleに新しいQSARモデルが加わりました。このモデルには、再学習させた物理化学特性モデルに加え、Bayer HealthCareと共同で開発した新しいpKaモデルが含まれています。

• いくつかのバグを修正しました。

ADMETモジュールに関する注意事項：

本バージョンのADMETモジュールでは、ADMETPredictor™7.1のエンジンを利用することが可能になりました。デフォルトでは、これまでどおり、6.5のものが使用されます。

7.1のエンジンを利用するには、SimulationsPlus社の新しいライセンスシステムを適用し、いくつかのファイルを追加インストールする必要があります。詳しくは弊社までお問い合わせください。

・古典核生成理論をベースとした、メカニスティック析出モデルが搭載されました。

・1歳以下の乳児の生理学モデルが追加されました。

・ヘマトクリットと血しょうタンパクの年齢による変化が反映されるようになりました。

・小児のヘマトクリットと血しょうタンパク量を反映した、血液-血しょう濃度比および血しょうタンパク非結合率の自動スケーリング機能が追加されました。

・ヒト成人の肝臓、腎臓、小腸でのUGT発現量が追加されました。

・ヒト成人の肝臓、腎臓、肺でのスルホトランスフェラーゼ発現量が追加されました。

・犬の肝臓と小腸のCYP発現量が追加されました。

・代謝のIVIVEに新しいスケーリングファクターが搭載され、精度の向上が図られました。

・トランスポーターベースのIVIVEに新しい手法が搭載されました。

・Mixed Multiple DosingでPBPKの生理学モデルを経時変化させることができるようになりました。

・親化合物の経口投与と代謝物のIV投与を交互にシミュレーションできるようになりました。

・PSAプロットで、複数のX軸が同時に表示されるようになりました。

・トランスポーターが関与する薬物相互作用予測が追加されました。

・酵素およびトランスポーターの誘導予測が追加されました。

・眼と肺のコンパートメントに飽和クリアランス（酵素）が追加されました。

・眼と肺のコンパートメントにトランスポーターが追加されました。

・眼の動態に対流が加わりました。

・眼モデルに2サイトメラニン結合（Slow/Fast）が加わりました。

・眼と肺の生理学モデルを改善し、精度を向上させました。

・肺の生理学モデルで年齢と性別に応じたスケーリング機能が搭載されました。

・初期パラメータの推算機能が搭載されました。

・複数のPDモデルでの同時フィティングが可能となりました。

・複数レコードのフィティングができるようになりました。

・新しいPDモデル（Phase-nonspecific cell killing）が追加されました。

・Paracellularルートによる吸収シミュレーションが可能になりました。

・pH依存の溶出速度(z-factor)を考慮した計算が可能になりました。

・pH依存の沈降速度を考慮した計算が可能になりました。

・動物小腸生理学モデルが改善（表面積拡張ファクター）され、精度が向上しました。

・アウトプット機能が拡張されました。

・複数でのトライアルを統計的に比較できるようになりました。

・最新版ADMET Predictor™に対応するようになりました。

・SMILES（.smi）ファイルに対応するようになりました。

・MOLファイル（.mol）の複数同時インポートが可能となりました。

・Metabolism and Transporter Unit Converterで代謝物選択ができるようになりました。

・代謝物/親化合物の分子比を特定できるようになりました。

・操作反応性を向上させました。

・化合物情報のTableコピー/Export機能を改善し、各パラメータのテキスト形式保存が可能となりました。

・インターフェースの改善（PBPKモデルへのリンク、Simulation modelの設定）を行いました。

・門脈濃度をプロットすることが可能になりました。

・ユーザー設定のpermeabilityの表示を特定できるようになりました。

・種間のpermeability変換を改善し、精度向上が図られました。

• 粒度分布の定義（.psd files）
  • Mass fraction = 0 のbinが含まれている粒度分布で計算するとクラッシュしましたが、そのようなpsdファイルはsaveできなくなるように修正しました。
  • 粒度分布測定器から直接入力した値よりも少ないbin数で定義したい場合、シミュレーションbinの数をsaveする際に問題がありましたが、これを修正しました。
• pKa
  • pKaの入力や修正の際に一部問題がありましたが、これを修正しました。
  • 矛盾した入力値や誤ったSolubility-pH、あるいは、logD-pHプロファイルを避けるためのチェックが入るようになりました。
• Enterohepatic Circulation
  • Enterohepatic Circulationを使用の際、生理学モデルをFastedからFedに変更する際、胆のうに貯蔵されている薬物をリリースしますが、.mddファイルにIVがある場合、それが機能しないという点を修正しました。
• Drug Table Import from ADMET Predictor™
  • ADMET Predictorで計算した物性値をsaveして、GastroPlusでloadするとクラッシュしましたが、これを修正しました。

• 酵素リストを変更し、利用可能な酵素すべてを選択することができるようになりました。
• デフォルトでの成人の総ミクロゾームタンパク発現をPBPKに加え、“LumpedMP”と表示されるようにしました（この変更は、PEAR Physiologyで作成された新しいPBPKモデルにのみ適応されます。既存のPBPKファイルには反映しません）。
• 全身循環での代謝物量の計算における問題点を修正しました。小腸で形成された代謝物量は、全身循環の代謝物量の最終プロットには加えていませんでした（シミュレーション結果や各々の化合物の血中濃度や異なる組織の濃度には影響していません）。

• DDIモジュールのテーブルに数値を入れるべきところに文字を入れるといった、誤った値を入力するとクラッシュするという不具合を修正しました。

• 薬物代謝酵素が関与する薬物相互作用を予測します。
• フルダイナミックシミュレーションと同様に定常状態での予測も行います。
• 競合的阻害および時間依存性阻害を見ることができます。
• 親化合物とその代謝物との相互作用を見ることができます。
• 一般的に臨床のDDIで用いられている基質と阻害剤のデータベース（コンパートメントPKおよびPBPK）を搭載しています。

• 吸入投与の薬物吸収をシミュレーションします。
• 点眼投与の薬物吸収をシミュレーションします。
• 全身循環から眼への取込をシミュレーションします。

• 小腸での代謝物のトラッキング。
• コンパートメントPKの肝臓での代謝物のトラッキング
• PBPKの各組織での代謝物のトラッキング
• 一つの親化合物から複数の代謝物のトラッキング
• 「代謝物の代謝物」のトラッキング

• 人工胃液（FaSSGF）、人工腸液（FaSSIF, FeSSIF）の溶解度を予測するようになりました。

• バグフィックス、操作性の向上を計りました。

• in vivoでの薬物溶解における胆汁塩の影響を加味することができるようになりました。
• ナノ粒子の溶解を取り扱うことが可能になりました。
• 溶解モデルが選択できるようになりました。（Johnson-デフォルト、Wang-Flanagan、Sugano）（メニュー＝＞Simulation Setup＝＞5. Dissolution Model）

• Numerical Deconvolution法を追加しました。
• IVIVCおよびコンボシューリョン後に複数のグラフをプロットすることができるようになりました。

• 多相関関数の自動フィティングおよび最適モデルの選択ができるようになりました。
• シングルまたはダブルのWeibull関数でin vivoリリースをモデル化することができるようになりました。

• 体重を変化させる場合、成人の生理学モデルの自動スケーリングが可能になりました。
• ユーザ定義で生理学モデルを構築することが可能になりました。（特定の臓器、血流量）
• 年齢に基づく小児モデルの肝臓と小腸での酵素発現レベルの自動スケーリングが可能になりました。
• 補正FupをlogDを基に血しょうでの薬物イオン化量から計算するようにしました。

  （注意：酵素がモデルに存在する場合、異なるシミュレーション結果となる可能性があります。）

• 構造から血液：血しょう濃度比（Rbp）を予測します。
• 構造を読み込むと構造を表記するようになりました。
• 構造特異性logD計算機能が加わりました。

• エンテロサイト基底部のトランスポーターを加味するようになりました。
• リコンビナント（rCYP）でのin vitroの結果からin vivoのパラメータ（ClintやKm, Vmax）を得ることできるようになりました。
• 口腔、小腸、肝臓でのFPE（First Pass Extraction）を別々に入力することができるようになりました。

• 舌下錠
• 口腔スプレー
• 口腔内パッチ（コントロールリリース）

• ユニットコンバータツールが搭載されました。
• 起動時のUser Name入力を省く設定が可能になりました。その際もマシン名はログに残るようになります。

　新しいモデルに変更するとASFに影響を及ぼし、特に両性イオンの化合物の吸収が変化しますので、吸収モデルの補正が必要となります。

高脂溶性化合物は、プラズマ中の脂質への結合が非常に高く、実測のFupはlogPベースで考える以上に高い結合であることがわかりました。そこで、Simulations Plus社では実験値のFupを補正する「Adjusted Plasma Fup」を加えました。

　-メカニスティックデコンボリューション法を追加しました。

　-古典的なデコンボリューション法（Wagner-NelsonおよびLoo-Riegelman法）を組込みました。

　-新いin vitro曲線からCp-Timeプロファイルを予測する簡易コンボリューション設定ができるようになりました。

　-マルチデータセット（iv、経口、ivと経口、異なる投与量）間でコンパートメントモデルをフィティングできるようになりました。

　-ivと経口データのフィッティングによるF%、Kaおよび経口Cp-Timeデータのラグタイムのフィッティングができるようになりました。

　-組織中での非結合フラクションの新しい計算手法が追加されました。

　-腎臓モデルの拡張（腎臓の分泌、再吸収およびクリアランスの力学的記述）を行いました。

　-PBPK組織で代謝が生じる場合、代謝物の追跡が可能となりました。

GastroPlus™ 5.2 から GastroPlus™ 5.3への変更点

構造を読込むことでADMET Predictorを起動し、必要な物性値を予測し、GastroPlusに自動的にローディングされます。（ADMET Predictorが必要となります。）

クロスオーバー試験に対応するようになりました。

PBPKのシミュレーションや粒径分布を伴うシミュレーションの計算速度が大幅に向上いたしました。

腸溶性コーティングの錠剤およびカプセルを追加しました。

通常のモデルを100％としてパーセンテージで入力します。

操作をより直感的にできるように画面を修正しました。（PBPKMetabolism & Transporter moduleが必要となります。）

シリンダー状の粒子の溶出をシミュレーションできるようになりました。

BrawnとDavisの文献をベースにMonkeyのPBPKモデルを追加しました。（PBPK moduleが必要となります。）

Rogersの文献をベースに開発したRogers – Singleの方法を追加しました。（PBPK moduleが必要となります。）

コメントを入力できるようになりました。またデータベースの使用履歴が表示されるようになりました。さらにシミュレーション時間をレコードごとに保存できるようになりました。

Virtual TrialおよびParameter SensitivityでPharmacodynamicsの影響を評価できるようになりました。（PD Moduleが必要となります。）

PBPKモデルのLiver tissueに胆汁クリアランスのオプションが加わりました。これはヘパトサイトから胆汁への薬物の飽和トランスポートを考慮することができるようになりました。（PBPK Moduleが必要となります。）

Tissue：Plasma分配係数の計算手法にRodgers & Rowlandの方法が加わりました（PBPK Moduleが必要となります）。

Solubility-pKaモデルをユーザのSolubility-pHプロファイルに適合させ、溶解度の実測値を正確に外挿します。

Weibull Functionを不連続な溶出/リリースプロファイルに適合させ、in vivoの溶出/リリースプロファイルの最適化を容易にします。

粒径分布を累積分布と同様に不連続データに適合させます。

Mixed Multiple doseのサポートファイルを設定する機能が加わりました。

複数回投与のパラメータを指定した治療濃度域に合わせることができます（Optimization Moduleが必要となります）。

Virtual TrialとPSAの結果をファイルとして保存し、読込むことができるようになりました。

溶出モデルに粒径分布が加わりました。 NormalとLog-Normalから選択することができます。

デフォルトのlogD吸収モデルをヒト空腸透過性の実験値とFa値がわかる化合物で再調整しました。この修正により>いくつかの化合物の吸収プロファイルが変わる可能性があります。新しいモデルを用いて以前の結果とマッチさせる必>要がある場合、弊社までご連絡下さい。

体重77.5kg以下の場合、各コンパートメントの幾何学的パラメータおよびトランジットタイムを自動的に調整するようになりました。

新しいモデル構築の際にversion 4.0のモデルでの構築は推奨されませんが、過去のデータと現在のversionのデータとの比較やマッチングに利用できます。

Metabolism and Transporter Moduleのconverterの機能を大きく拡張いたしました。 また、ユーザーの様々な入力値やあるいは単に半減期データから固有クリアランスを計算することを容易にできるようにEnzyme TableとTransporter Tableとのコネクションが強化されました。

PBPK ModuleのTissue:Plasma 分配係数の計算が改良されました。ユーザーは、Perfusion Limited TissuesモデルとPermeability Limited Tissueモデル、の二つの方法から選択できます。

PBPK Moduleの個々の組織濃度でのOptimizationに各コンポーネントの重み付けができるようになりました。

BatchモードとParameter Sensitivity Analysisの保存オプションが拡張されました。各々のシミュレーションのCp-Timeプロファイルも保存できるようになりました。