in vitro 溶出試験 シミュレーションソフトウエア

概 要

DDDPlus™ は、パドル法、バスケット法、フロースルー法（以上、米国薬局方-USP）、回転ディスク法およびμDiss Profiler(Pion社）での製剤の崩壊および溶出をシミュレーションするソフトウェアです。新規有効成分であれば1回の検量試験を行うだけで、剤形の変更や実験条件の変更による溶出への影響を予測します。

in vitro 溶出試験は開発過程の製剤スクリーニングおよび製造過程におけるバッチ間のクオリティーコントロールを保証する上で、欠かせない試験であり、近年、製剤の開発や特性評価で最もよく使われる手法です。

DDDPlus™ の利用により、試行錯誤に時間を要することなく、溶出試験法の確立や製剤設計が可能となります。

特 徴

DDDPlus™ では、5つの数学モデルから一つを選択して製剤中の成分の溶出を表現します。

in vitro 溶出シミュレーションの数学モデルは以下のことを表します。

• 製造特性（打錠圧、抗張力、平均崩壊時間等）
• pKa、pHに対する溶解度、人工胃液・腸液での溶解度、水中拡散係数、logPや粘度といった試験下での製剤成分の物理化学的特性
• 製剤成分の各粒度分布
• 有効成分と賦形剤（可溶化剤、崩壊剤、湿潤剤など）との相互作用
• 溶解や溶出/析出のpH依存性
• 各実験装置のフローパターンや流速を含む基本的な流体力学的効果
• 試験液中の界面活性剤によるミセル溶出促進作用

DDDPlus™ は、以下の剤形に対応しています。

機 能

Single Simulation

化合物物性（実測値、または ADMET Predictor™ モジュールによる予測値）、製剤情報および in vitro 溶出試験の設定条件を基に、製剤成分の溶出量（またはパーセント）の経時変化を予測します。さらに経時的なpHの変化を追跡することもできます。

Fig.2 Single Simulation

Optimization

in vitro の溶出-時間データから各パラメータを最適化し、DDDPlus™ の溶出モデルを構築します。構築した溶出モデルから、製剤や実験条件の変化による溶出への影響を評価できます。

　
• モデル構築 　

  実測値とマッチするようにシミュレーションモデルをフィテングします。パラメータ―の変化による溶出の変化をシミュレーションできます。

　 　
• デザイン 　

  目的とする溶出-時間プロファイルにマッチするように製剤各パラメーターの最適な値を定義することができます。

Parameter Sensitivity Analysis (PSA)

各パラメータを仮想的に変化させることにより、in vitro 溶出時間プロファイルに影響を与えるパラメータを評価することができる有用な機能です。

例えば、ほとんどの物理化学パラメータをin silicoで得たデータを使用した際、 溶解度が溶出に大きく影響するようであれば、溶解度は正確に測定するべきであることがわかります。

Fig.3 PSA

3D PSA

2つのパラメータの組合せによる「デザインスペース」の影響を評価できます。望ましい溶出結果に達する最適な組合せを迅速に定義できます。

Fig.4 3D PSA

Virtual Trials

製剤または実験パラメータのランダムサンプルによる一連のシミュレーションを実行することで、実際の製剤や実験設定で予期されるばらつきを再現することができます。 このことにより、製剤ロット間における変動やin vitro 溶出プロファイルの変動による影響を評価することができ、製造へのスケールアップ時の仕様を確立するのに役立ちます。 また、GastroPlus^® のモデルと合せて、PKプロファイルの変化に影響を及ぼす溶出の「変動」を明らかにし、製剤ロット間の生物学的同等性をin silicoで評価できます。

Fig.5 バーチャルトライアル

Difference Factor "f1" と Similarity Factor "f2"

f1およびf2は、溶出プロファイルの比較であり、FDAガイダンスで推奨されています。一度シミュレーションを実行すれば参照プロファイルをロードすることができ、Difference FactorおよびSimilarity Factorのツールを用いて自動的に全製剤のレコードのシミュレーションとf1とf2値の計算を行います。

f1およびf2は、溶出プロファイルの比較であり、特にf2関数は、FDAガイダンスにより、溶出試験の同等性の判定に用いられます。一度シミュレーションを実行すれば参照プロファイルをロードすることができ、Difference FactorおよびSimilarity Factorのツールを用いて自動的に全製剤のレコードのシミュレーションとf1とf2値の計算を行います。

Fig.6 Simulation Factor f2

溶出相の変化

パドル速度、溶出試験液、試験液量などの溶出試験条件を経時的に変化させることができます。in vivoを模倣した実験層を加えることにより、重要なin vitro - in vivo相関（IVIVC）を得ることができる溶出試験をデザインするのに役立ちます。

Fig.7 溶出相の設定

Microclimate pH

粒子の周りのpHは試験液全体のpHと異なります。このpHは、microclimate (微環境)pHと呼ばれています。DDDPlus™ は、製剤各成分のmicroclimate pH (粒子の拡散層でのpH）を計算します。"microclimate pH"または、溶出試験液での溶解度である"bulk pH"から選択できます。

Surfactant

DDDPlus™ では、溶出試験液に2種類の界面活性剤を加えることができます。 汎用的な界面活性剤のリストから選択できます。またユーザー自身で作成することも可能です。

Fig.8 界面活性剤の設定

Surfactant-Soubility Tool

1種または2種の界面活性剤が含まれる試験液を選択した際に、臨界ミセル濃度（CMC）あるいは界面活性剤促進ファクターが計算されます。これは、人工腸液で使用されない、SDS、CTAB、BRIJ、CHAPSなどの界面活性剤に適応されます。

Fig.9 Surfactant-Soubility Tool

ADMET Predictor™ Module（オプション）

ADMET Predictor™ Moduleにより、化学構造（SMILES, MOL, SD）からDDDPlus™ に必要な全ての物理化学的物性を予測します。

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